Nové perspektívy liečby obezity u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s kardiovaskulárnymi ochoreniami

Souhrn

Obezita je u pacientov s diabetes mellitus 2. typu častým sprievodným javom, ktorý významne zhoršuje metabolickú kompenzáciu aj kardiovaskulárne prognózy. Moderné antidiabetiká zamerané na redukciu hmotnosti –⁠ najmä agonisty receptorov GLP1 (semaglutid, liraglutid), duálny agonista GIP/GLP1 (tirzepatid) a inhibítory SGLT2 (empa­gliflozín, dapagliflozín) –⁠ priniesli nové možnosti efektívnej liečby obezity u diabetikov. Tieto lieky v klinických štúdiách preukázali výraznú redukciu telesnej hmotnosti, zlepšenie kompenzácie diabetes mellitus (pokles HbA_1c) a redukciu kardiovaskulárneho rizika (pokles výskytu infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody a kardiovaskulárnej mortality). V článku prinášame prehľad patofyziologických východísk obezity pri diabete, súčasných liečebných prístupov a najnovších poznatkov z klinických štúdií. Zdôrazňujeme dominantné postavenie nových inkretínových liečiv v liečbe obezity u diabetikov a ich miesto v aktuálnych odporúčaniach. Kombinovaná terapia (napr. spojenie agonistu receptoru GLP1 s inhibítorom SGLT2) môže navyše priniesť synergický efekt na zníženie hmotnosti, glykemickú kontrolu aj kardiovaskulárne benefity. Tieto nové postupy predstavujú zásadný posun v manažmente pacienta s diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárnymi ochoreniami.

Klíčová slova:

inhibitory SGLT2 – obezita – diabetes mellitus – tělesná hmotnost – agonisty receptorov GLP1 – duálny agonista GIP/GLP1 – inkretíny

Úvod

Pacienti s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) často trpia obezitou, ktorá je súčasťou metabolického syndrómu a významným rizikovým faktorom kardiovaskulárnych ochorení (KVO). Obezita zhoršuje inzulínovú rezistenciu a glykemickú kontrolu, čím urýchľuje progresiu DM2T a prispieva k vzniku chronických komplikácií. Zároveň je spojená so zvýšeným výskytom hypertenzie, dyslipid­émie a systémového zápalu, čo ďalej zvyšuje kardiovaskulárne (KV) riziko [1]. Redukcia telesnej hmotnosti preto patrí medzi kľúčové ciele manažmentu DM2T –⁠ už mierny úbytok hmotnosti (5–10 %) vedie k zlepšeniu glykemickej kompenzácie, poklesu krvného tlaku a zníženiu KV-rizika. Dosiahnutie významnejšej redukcie váhy môže dokonca navodiť remisiu DM2T u niektorých pacientov a výrazne zlepšiť ich celkovú prognózu [2].

Napriek známym prínosom je dlhodobé schudnutie pre mnohých pacientov ťažko dosiahnuteľné iba režimovými opatreniami. Tradičná liečba DM2T sa donedávna sústreďovala najmä na glykemické ciele pomocou perorálnych antidiabetík a inzulínu, často však za cenu nežiaducich účinkov na hmotnosť. V posledných rokoch sme však svedkami paradigmatickej zmeny v prístupe k liečbe DM2T –⁠ do popredia sa dostáva komplexný prístup zohľadňujúci hmotnosť a KV-zdravie popri kontrole glykémie. Túto zmenu umožnil nástup nových liekov, ktoré nielen znižujú glykémiu, ale aj podporujú redukciu hmotnosti a preukázateľne zlepšujú KV-výsledky u pacientov s DM2T.

Súčasná liečba obezity a diabetes mellitus 2. typu

Základom liečby obezity u pacientov s DM2T naďalej zostáva komplexná životospráva –⁠ diétne opatrenia zamerané na kalorickú reštrikciu a vyvážený príjem živín, zvýšenie fyzickej aktivity, behaviorálna terapia a edukácia pacienta. V praxi však mnoho pacientov nedosahuje udržateľné zníženie hmotnosti len týmito opatreniami, či už pre biologické adaptácie (napr. pokles bazálneho metabolizmu a hormonálne mechanizmy zvyšujúce hlad pri chudnutí) alebo pre nedostatočnú adherenciu [3]. Farmakologická liečba obezity bola donedávna obmedzená –⁠ k dispozícii bol len orlistat (inhibítor lipáz s ~ 5 % redukciou hmotnosti) [4] a krátkodobo niektoré anorektiká (centrálne pôsobiace látky), ktoré však mali nežiaduce účinky. Práve v dôsledku absencie efektívnej liečby sa farmakoterapia obezity u pacientov s diabetes mellitus príliš nevyužívala a pozornosť sa sústredila skôr na klasické antidiabetiká. Významným míľnikom bolo zavedenie bariatrickej alebo metabolickej chirurgie do liečby obéznych diabetikov. Chirurgické výkony ako gastrický bypass či sleeve resekcia žalúdka vedú k dramatickému schudnutiu (gastrický bypass v metaanalýze 18 štúdií bol spojený s priemernou redukciou hmotnosti 56,7 % a sleeve resekcia žalúdka, analyzovaná v 2 štúdiách, viedla k priemernej redukcii hmotnosti o 58,3 %) a u mnohých pacientov s DM2T k remisii hyperglykémie [5]. Chirurgický prístup však nie je možné aplikovať plošne –⁠ je indikovaný len pri vyšších stupňoch obezity a nie každý pacient je ochotný alebo schopný podstúpiť operáciu. Aktuálne odporúčania ADA/EASD už upúšťajú od glykemického algoritmu a kladú dôraz na personalizovaný prístup k pacientovi –⁠ u pacienta s obezitou sa má preferovať liečba, ktorá podporí redukciu hmotnosti, a u pacienta s vysokým KV -⁠ rizikom alebo známym KVO sa majú uprednostniť lieky s preukázaným kardioprotektívnym účinkom –⁠ agonisty receptora GLP1 (GLP1-RA) alebo inhibítory SGLT2 (SGLT2i). U pacientov so srdcovým zlyhávaním či chronickou chorobou obličiek majú v liečbe dominantné miesto SGLT2i vzhľadom na svoje špecifické orgánové benefity [6,7]. Tieto odporúčania odrážajú výsledky najnovších štúdií a predstavujú posun k holistickému manažmentu pacienta s diabetes mellitus, u ktorých je rovnocenným cieľom zlepšenie metabolických parametrov, KV-prognózy aj kvality života cestou redukcie nadváhy.

Nové lieky v liečbe obezity pri DM2T

Agonisty receptorov glukagónu podobného peptidu 1

Agonisty receptorov glukagónu podobného peptidu 1 (GLP1-RA) sú inkretínové mimetiká, ktoré sa viažu na receptory GLP1 v pankrease a ďalších orgánoch a napodobňujú účinky endogénneho GLP1. GLP1-RA stimulujú sekréciu inzulínu a potláčajú sekréciu glukagónu glukózovo-dependentným spôsobom. Spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka a zvyšujú pocit nasýtenia, vďaka čomu pacienti spontánne znížia príjem potravy. Pôsobením centrálne v hypotalame tlmia hlad. Tieto efekty vedú ku zníženiu glykémií aj telesnej hmotnosti. Navyše majú viacero pleiotropných účinkov –⁠ mierne znižujú krvný tlak (vazodilatačný a natriuretický účinok), zlepšujú profil lipidov a podľa experimentov môžu mať anti­aterogénne a protizápalové účinky v cievach [8].

GLP1-RA vedú k redukcii hmotnosti, ktorá je závislá od dávky a typu liečiva. Výsledky štúdie SCALE Diabetes nám preukázali, že medzi pacientmi s DM2T a nadhmotnosťou alebo obezitou liečba liraglutidom v porovnaní s placebom viedla k signifikantnému poklesu hmotnosti [9]. Úbytok hmotnosti bol 6,0 % (6,4 kg) pri liraglutide (dávka 3,0 mg), 4,7 % (5,0 kg) pri liraglutide (dávka 1,8 mg) a 2,0 % (2,2 kg) pri placebe. Liraglutid bol prvým GLP1-RA s preukázaným KV-benefitom v štúdií LEADER [10]. V tejto veľkej dvojito zaslepenej štúdii s 9 340 pacientmi s DM2T a vysokým KV-rizikom znížil liraglutid významne výskyt primárneho zloženého cieľa (úmrtie z KV-príčin, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda) v porovnaní s placebom (13,0 % vs 14,9 %; HR 0,87; 95% CI 0,78–0,97; p = < 0,001 pre noninferioritu, p = 0,01 pre superioritu). Úmrtia z KV-príčin (HR 0,78) aj celková mortalita (HR 0,85) boli významne nižšie v skupine s liraglutidom.

Semaglutid (GLP1-RA podávaný 1-krát týždenne) je ešte potentnejší. V klinickom skúšaní STEP 1 (u obéznych pacientov bez diabetes mellitus), dvojito zaslepenej štúdii, bolo randomizovaných 1 961 dospelých s BMI ≥ 30 (alebo ≥ 27 s komorbiditou bez diabetes mellitus) v pomere 2 : 1 na 68 týždňov liečby subkutánnym semaglutidom 2,4 mg týždenne alebo placebom v kombinácii s režimovými opatreniami [11]. Priemerný úbytok hmotnosti bol 14,9 % so semaglutidom oproti 2,4 % s placebom (rozdiel 12,4 percentuálneho bodu; 95 % CI 13,4 až 11,5; p < 0,001). Redukciu hmotnosti ≥ 5 %, ≥ 10 % a ≥ 15 % dosiahlo významne viac účastníkov v skupine so semaglutidom (86 %, 69 %, 51 %) než v skupine s placebom (32 %, 12 %, 5 %). Liečba semaglutidom viedla aj k zlepšeniu kardiometabolických rizikových faktorov a fyzickej výkonnosti; najčastejšie nežiaduce účinky boli prechodná nevoľnosť a hnačka. U pacientov s DM2T je odpoveď v zmysle redukcie hmotnosti o niečo nižšia. V STEP 2, dvojito zaslepenej štúdii 3 fázy, s 1 210 pacientmi s DM2T (HbA_1c 7–10 %, BMI ≥ 27 kg/m²) boli účastníci randomizovaní v pomere 1 : 1 : 1 na liečbu semaglutidom 2,4 mg, semaglutidom 1,0 mg alebo placebom raz týždenne počas 68 týždňov v kombinácii s režimovou intervenciou [12]. Priemerný úbytok hmotnosti bol 9,6 % pri semaglutide 2,4 mg oproti 3,4 % pri placebe (rozdiel 6,2 percentuálneho bodu; 95% CI 7,3 až 5,2; p < 0,0001). Redukciu hmotnosti ≥ 5 % dosiahlo 68,8 % pacientov v skupine 2,4 mg oproti 28,5 % pri placebe (OR 4,88; p < 0,0001). GLP1-RA, menovite semaglutid, tak po prvýkrát umožňuje dosiahnuť váhový úbytok > 10 % bez využitia bariatrickej chirurgie. Okrem spomínaného efektu na redukciu hmotnosti je treba spomenúť vplyv na glyk­emickú kompenzáciu.

Liraglutid a semaglutid znižujú glykovaný hemoglobín (HbA_1c) aktiváciou receptorov pre GLP1. Táto aktivácia zvyšuje sekréciu inzulínu závislú od glukózy, potláča neprimeranú sekréciu glukagónu, spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka a znižuje chuť do jedla, čo vedie k lepšej glykemickej kontrole a nižším postprandiálnym vzostupom glukózy. Tieto mechanizmy vedú k dávkovo závislému zníženiu HbA_1c, pričom semaglutid vo všeobecnosti spôsobuje väčší pokles ako liraglutid pri ekvivalentných dávkach [13]. Klinické štúdie ukazujú, že semaglutid (subkutánne v dávke 0,5–1,0 mg 1-krát týždenne alebo perorálne v dávke 7–14 mg denne) znižuje HbA_1c približne o 1,0–1,8 %, zatiaľ čo liraglutid (1,2–1,8 mg denne) znižuje HbA_1c o 0,6–1,3 % u pacientov s DM2T. Účinok je výraznejší u pacientov s vyššou východiskovou hodnotou HbA_1c [14]. Tým sa vyrovnávajú účinnosti silnejších perorálnych antidiabetík či bazálneho inzulínu, avšak s výhodou, že nespôsobujú hypo­glykémiu (ak nie sú kombinované s inzulínom či sekretagógmi).

V štúdii LEADER, ktorá zahŕňala 9 340 pacientov s DM2T a vysokým KV-rizikom, liraglutid významne znížil výskyt závažných KV-príhod v porovnaní s placebom počas mediánu sledovania 3,8 roka [15]. Primárny kombinovaný cieľový ukazovateľ (úmrtie z KV-príčin, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda) sa vyskytol u 13,0 % pacientov liečených liraglutidom oproti 14,9 % v skupine s placebom (HR 0,87; 95 % CI, 0,78–0,97; p < 0,001 pre noninferioritu; p = 0,01 pre superioritu). Úmrtnosť z KV-príčin bola nižšia v skupine s liraglutidom (4,7 % vs 6,0 %; HR 0,78; p = 0,007) a úmrtnosť zo všetkých príčin taktiež (8,2 % vs 9,6 %; HR 0,85; p = 0,02). Výskyt nefatálneho infarktu myokardu (IM), nefatálnej cievnej mozgovej príhody (CMP) a hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie bol numericky nižší, no bez štatistickej významnosti. Výsledky štúdie LEADER preukázali nielen zlepšenie glykemickej kompenzácie počas liečby liraglutidom, ale aj zlepšenie prežívania a KV-prognózy u pacientov s DM2T a vysokým rizikom.

V prípade semaglutidu sú KV-dáta omnoho robustnejšie. KV-bezpečnosť potvrdila štúdia SUSTAIN 6. V tejto štúdii bolo 3 297 pacientov s DM2T na štandardnej lieč­­be randomizovaných na podávanie semaglutidu (0,5 mg alebo 1,0 mg) alebo placeba 1-krát týždenne počas 104 týždňov [16]. Primárny zložený cieľ (úmrtie z KV-príčin, nefatálny IM alebo nefatálna CMP) sa vyskytol u 6,6 % pacientov v skupine so semaglutidom oproti 8,9 % pri placebe (HR 0,74; 95% CI 0,58–0,95; p < 0,001 pre noninferioritu, p = 0,02 pre superioritu). Výskyt nefatálneho IM a CMP bol nižší v skupine so semaglutidom (HR 0,74 a 0,61), zatiaľ čo KV-mortalita bola podobná. Nový alebo zhoršený priebeh nefropatie bol menej častý, ale komplikácie diabetickej retinopatie sa vyskytli častejšie (HR 1,76); najčastejšími nežiaducimi účinkami boli gastro­intestinálne ťažkosti. Táto štúdia preukázala KV-bezpečnosť, avšak vo výsledkoch bol aj náznak pozitívneho efektu –⁠ hlavne redukcia CMP a IM. GLP-1RA nielenže nezvýšili KV-riziko, ale naopak priniesli benefit, čo je výrazný kontrast oproti starším antidiabetikám. Čo sa týka perorálne podávaného semaglutidu, jeho KV-bezpečnosť potvrdila štúdia PIONEER 6 [17]. Štúdia PIONEER 6 mala podobný dizajn ako SUSTAIN 6. V tejto dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 3 183 pacientmi s vysokým KV-rizikom bol hodnotený vplyv per­orálneho semaglutidu podávaného 1-krát denne na výskyt závažných KV-príhod (Major Adverse Cardiovascular Events –⁠ MACE). Medián sledovania bol 15,9 mesiaca a väčšina pacientov (85 %) mala už prítomné KVO alebo chronickú chorobu obličiek. Primárny cieľ (úmrtie z KV-príčin, nefatálny IM alebo CMP) sa vyskytol u 3,8 % pacientov v skupine so semaglutidom oproti 4,8 % pri placebe (HR 0,79; 95% CI 0,57–1,11; p < 0,001 pre noninferioritu). Mortalita z KV-príčin bola nižšia so semaglutidom (0,9 % vs 1,9 %; HR 0,49), zatiaľ čo výskyt nefatálneho IM a CMP sa významne nelíšil. Celková mortalita bola znížená o polovicu (1,4 % vs 2,8 %; HR 0,51).

V štúdii SOUL s 9 650 pacientmi s DM2T a preukázaným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením (ASKVO) alebo chronickým ochorením obličiek bol porovnávaný účinok perorálneho semaglutidu (do 14 mg denne) s placebom popri štandardnej liečbe [18]. Po mediáne sledovania 49,5 mesiaca sa primárny zložený cieľ (MACE –⁠ úmrtie z KV-príčin, nefatálny IM alebo CMP) vyskytol u 12,0 % pacientov so semaglutidom oproti 13,8 % pri placebe (HR 0,86; 95 % CI 0,77–0,96; p = 0,006), čo potvrdilo superioritu liečby. Výskyt závažných renálnych príhod sa medzi skupinami významne nelíšil. Celkový výskyt závažných nežiaducich udalostí bol mierne nižší so semaglutidom (47,9 % vs 50,3 %). Výsledky potvrdzujú, že perorálne podávaný semaglutid znižuje riziko veľkých KV-príhod u vysoko rizikových pacientov s DM2T. Táto štúdia preukázala, že perorálny semaglutid znížil MACE o 14 % v porovnaní s placebom u pacientov s DM2T a diagnostikovaným ASKVO alebo chronickým ochorením obličiek.

Účinok GLP1-RA sa skúmal aj u nediabetických obéznych pacientov s cieľom overiť, či zníženie hmotnosti samo osebe zlepší KV-prognózu. Výsledkom je prelomová štúdia SELECT s 17 604 pacientmi s obezitou (BMI ≥ 27) a etablovaným KVO, ale bez diabetu [19]. Po 3,3 roku liečby semaglutidom 2,4 mg týždenne došlo k 20 % redukcii rizika MACE v porovnaní s placebom. Primárny KV-cieľ (úmrtie z KV-príčin, nefatálny IM alebo CMP) sa vyskytol u 6,5 % pacientov užívajúcich semaglutid oproti 8,0 % pacientov užívajúcich placebo (HR 0,80; 95 % CI 0,72–0,90; p < 0,001), čo preukázalo superioritu liečby. Semaglutid tak ako prvý liek na obezitu preukázal schopnosť významne znížiť výskyt kardiovaskulárnych príhod aj u nediabetikov. Tento výsledok podčiarkuje význam agresívneho manažmentu obezity pre KV-prevenciu. Benefit semaglutidu v štúdii SELECT sa pripisuje kombinácii účinkov: výraznej redukcii hmotnosti (priemerne 9,4 % po 2 rokoch ), poklesu systolického tlaku (4 mm Hg) a prevencii rozvoja diabetu (počas štúdie malo primárne 66 % pacientov prediabetes a semaglutid znížil incidenciu manifestného DM2T o približne 73 % vzhľadom na signifikantne menej nových diabetikov v liečenej skupine). GLP1-RA teda pôsobia multifaktoriálne –⁠ zlepšujú viaceré rizikové faktory súčasne, čo sa premieta do kardioprotekcie.

Okrem kombinovaného KV-ukazovateľa sa účinok semaglutidu úspešne skúmal aj u pacientov so srdcovým zlyhávaním a DM2T. V štúdii STEP-HFpEF DM boli pacienti so srdcovým zlyhávaním so zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF), DM2T a BMI ≥ 30 kg/m² randomizovaní na 52 týždňov liečby semaglutidom 2,4 mg raz týždenne alebo placebom [20]. Primárne sledované ukazovatele boli zmena skóre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire –⁠ Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) a zmena telesnej hmotnosti. Zo 616 účastníkov zaznamenala skupina so semaglutidom výraznejšie zlepšenie kvality života podľa KCCQ-CSS (13,7 vs 6,4 bodu; rozdiel 7,3 percentného bodu; p < 0,001) a väčší pokles hmotnosti (9,8 % vs 3,4 %; rozdiel 6,4 percentného bodu; p < 0,001). Sekundárne výsledky rovnako favorizovali semaglutid –⁠ došlo k zlepšeniu vzdialenosti v 6-minútovom teste chôdze o 14,3 m (p = 0,008), lepšiemu hierarchickému kompozitnému výsledku (win ratio 1,58; p < 0,001) a k poklesu CRP (pomerný rozdiel 0,67; p < 0,001). Výsledky podporujú priaznivý vplyv na symptómy, funkčný stav aj zápalový profil u pacientov s obezitou a HFpEF.

Duálny agonista GIP/GLP1

Tirzepatid je prvým zástupcom novej generácie inkretínových liečiv, ktoré kombinujú účinok na dva receptory –⁠ je agonistom receptorov GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) aj GLP1. Ide o jedinú molekulu schopnú stimulovať oba inkretínové receptory, čím integruje účinky oboch hormónov. Aktivácia receptora GLP1 zvyšuje sekréciu inzulínu a znižuje uvoľňovanie glukagónu glukózo-dependentným spôsobom, spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka a znižuje príjem potravy prostredníctvom dráh centrálneho nervového systému. Aktivácia receptora GIP ďalej zvyšuje sekréciu inzulínu a zlepšuje citlivosť na inzulín s ďalšími účinkami na metabolizmus živín v adipocytoch, vrátane zvýšeného vychytávania glukózy a klírensu lipidov v stave sýtosti. Kombinovaný agonizmus receptora vedie k väčšiemu zlepšeniu funkcie B-buniek a citlivosti na inzulín ako samotné selektívne agonisty receptora GLP1, pričom úbytok hmotnosti a glykemické výhody sú len čiastočne pripísateľné zníženému príjmu energie. Tirzepatid priniesol v klinických štúdiách priaznivé výsledky u pacientov s DM2T. V programe štúdií SURPASS (fáza 3) bol porovnávaný tirzepatid s inými liekmi na DM2T. V štúdii SURPASS-2 bolo 1 879 pacientov s DM2T randomizovaných v pomere 1 : 1 : 1 : 1 na liečbu tirzepatidom (5 mg, 10 mg alebo 15 mg) alebo semaglutidom 1 mg [21]. Priemerné východiskové hodnoty boli: HbA_1c 8,28 %, vek 56,6 roka a hmotnosť 93,7 kg. Po 40 týždňoch sa priemerný pokles HbA_1c pohyboval od 2,01 % do 2,30 % pri tirzepatide oproti 1,86 % pri semaglutide; rozdiely boli štatisticky významné a potvrdili noninferioritu aj superioritu tirzepatidu vo všetkých dávkach (p ≤ 0,02). Úbytok hmotnosti bol takisto väčší pri tirzepatide (rozdiel 1,9 kg, −3,6 kg a 5,5 kg oproti semaglutidu; p < 0,001 pre všetky porovnania). V štúdii SURMOUNT-2 [22] u pacientov s DM2T spôsobil tirzepatid 10 mg a 15 mg zníženie hmotnosti o 12,8 % a 14,7 % vs 3,2 % pri placebe (p < 0,0001). Takmer polovica pacientov na 15 mg dosiahla ≥ 15 % redukciu váhy (48 % vs 3 % na placebe). Súčasne došlo ku kompenzácii DM2T –⁠ pokles HbA_1c o 2,08 % (z východiskových ~8,0 % na ~5,9 %). Hoci tirzepatid zatiaľ nemá ukončenú štúdiu primárne zameranú na KV-výsledky, sekundárne ukazovatele naznačujú potenciálny KV-benefit. V analýzach sa pozorovalo zlepšenie parametrov ako krvný tlak, pokles triglyceridov a LDL-cholesterolu. Pre definitívne posúdenie prebieha štúdia SURPASS-CVOT, ktorá porovnáva tirzepatid s aktívnym komparátorom (dulaglutid) u pacientov s DM2T a vysokým KV-rizikom [23].

Mechanizmus kardiovaskulárnych benefitov

Mechanizmy KV-benefitu GLP1-RA sú viacvrstvové –⁠ popri zlepšení glykémie, telesnej hmotnosti, tlaku krvi (TK) a lipidov pôsobia tieto lieky priamo na cievny systém –⁠ endotelová signalizácia GLP1-RA tlmí infiltráciu leukocytov, oxidačný stres a expresiu adhéznych molekúl (napr. VCAM 1), podporuje biodostupnosť NO a aktiváciu AMPK, čím spomaľuje aterogenézu nezávisle od glykémie. GLP1-RA navyše znižujú krvný tlak aj cez uvoľnenie predsieňového natriuretického peptidu a majú kardioprotektívne účinky pri ischémii a reperfúzii (aktivácia Akt/AMPK, zlepšenie funkcie myokardu), pričom mierne zvýšenie srdcovej frekvencie sa neprejavuje vyšším KV-rizikom. GIP-receptor (GIPR) je prítomný v myokarde a endoteli, v predklinických modeloch GIPR-agonizmus potláča makrofágmi riadený zápal a tvorbu penových buniek, čo naznačuje anti­aterogénny potenciál, hoci humánne dáta sú zmiešané. Duálna GLP1R/GIPR-agonizácia prináša robustnejšie zlepšenie kardiometabolických rizikových faktorov (TK, lipidy, CRP) než samotné GLP1-RA, no podiel priamych kardiálnych a cievnych účinkov GIP oproti sekundárnym efektom (najmä prostredníctvom úbytku hmotnosti) zostáva nejasný. Celkovo sa teda javí, že jadrom kardioprotekcie je endotelovo sprostredkovaná antiaterogénna a protizápalová odpoveď GLP1-RA, ktorú duálna agonizácia môže zosilniť najmä cez zlepšenie kardiometabolického profilu [24].

Kombinovaná liečba a budúce perspektívy

Ako už bolo naznačené, kombinácia rôznych skupín liekov môže využiť synergické pôsobenie a zlepšiť výsledky. Napríklad skombinovanie GLP1-RA a SGLT2i u pacienta s DM2T a obezitou vedie k aditívnemu zníženiu HbA_1c (približne o ďalších 0,6–0,8 %) a hmotnosti (ďalšie 2–3 kg oproti monoterapii). Navyše, predbežné dáta naznačujú, že táto kombinácia by mohla mať aj prínos v zmysle KV-výsledkov –⁠ v retrospektívnej analýze mali pacienti na duálnej terapii GLP1-RA a SGLT2i o 31 % nižší výskyt MACE v porovnaní so samotným SGLT2i [25]. Rovnako metaanalýza 10 randomizovaných štúdií (celkovo zahŕňajúcich 42 651 pacientov) ukázala, že kombinovaná liečba priniesla lepšie výsledky, menovite signifikantne znížila hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie (RR ~0,37 oproti každej monoterapii) a zlepšila pokles HbA_1c aj hmotnosti v porovnaní so samotnými SGLT2i . Budúce perspektívy liečby obezity pri DM2T smerujú nielen ku kombinácii GLP1-RA a SGLT2i ale aj k „vyššej“ inkretínovej modulácii a k racionálnym kombináciám. Triagonisty GLP1/GIP/glukagón, reprezentovaní retatrutidom, dosiahli u obéznych pacientov bez diabetu 24 % redukciu hmotnosti za 48 týždňov a u DM2T robustný pokles HbA_1c (2 %) a 17 % úbytok hmotnosti [26,27]. Kombinácia amylínového analógu s GLP1-RA (CagriSema) viedla u DM2T k 2,2 % poklesu HbA_1c a 15,6 % redukcii hmotnosti, teda k efektu porovnateľnému s najpotentnejšími inkretínmi [28]. Ďalšou inováciou sú perorálne malé molekuly GLP1-RA (orforglipron), či technologicky zaujímavé fixné kombinácie (napr. inzulínu ikodek so semaglutidom), ktoré môžu zjednodušiť liečebné režimy u komplexných pacientov [29]. Spolu s personalizáciou podľa fenotypu tieto stratégie sľubujú posun k udržateľným úbytkom hmotnosti > 20 % pri súčasnom znižovaní KV -⁠ a renálneho rizika.

Záver

Moderný manažment obezity pri DM2T by mal cieliť nielen na glykémiu, ale najmä na dlhodobú redukciu hmotnosti a KV-riziko, pričom semaglutid sa dnes profiluje ako kľúčová molekula. Semaglutid je zároveň jediné antiobezitikum s ukončenou KV-štúdiou so znížením MACE (SELECT). V praxi by preto mali byť in­kretíny preferovaným pilierom farmakoterapie (samostatne alebo v kombinácii, najmä so SGLT2i) s cieľom dosiahnuť významný úbytok hmotnosti, zlepšiť glyk­emickú kontrolu a zároveň znížiť KV -⁠ a renálnu záťaž.