Efekt iniciácie a následného intermitentného používania technológie CGM/FGM na glykemickú kompenzáciu pacientov s diabetom 1. typu: retrospektívna štúdia zo 4 centier

Overview

Úvod a ciele: Úhrada technológie CGM/FGM pre ľudí s diabetes mellitus 1. typu (DM1T) sa na Slovensku stala širšie dostupnou od januára 2022. V januári 2023 sa úhradové podmienky zmenili zo systému s fixne stanoveným počtom senzorov na tzv. budgetový systém. Následkom týchto regulácií boli pacienti nastavovaní na rôzne typy CGM/FGM, používali ich intermitentne a po rôzne dlhý čas. Hodnotili sme glykemické benefity takéhoto používania technológie CGM/FGM po 1 roku od jej iniciácie. Metodika: Do analýzy boli zaradení všetci pacienti, ktorí boli de novo nastavení na CGM/FGM v 4 diabetologických centrách na Slovensku od januára do augusta 2022. Pacienti nastavení na CGM v rámci AHCL-systémov neboli do štúdie zaradení. Analyzovali sme dve 14-dňové obdobia CGM/FGM dát vo forme AGP-reportu –⁠ pri nasadení CGM (baseline) a po roku. Výsledky: Do štúdie bolo zaradených 92 pacientov s DM1T, z toho 47/92 (51,1 %) bolo žien, s priemerným ± SD (rozsah) vekom 42,7 ± 13,6 (20–74) rokov a dĺžkou trvania DM1T 22,5 ± 12,3 (3–51) rokov. Na CGM bolo nastavených 68/92 (73,9 %) a na FGM 24/92 (26,1 %) pacientov s DM1T. Priemerný HbA_1c 8,0 ± 1,1 % pri iniciácii poklesol za 1 rok na 7,5 ± 1,1 % (priemerný párový rozdiel 0,59 %; 95% CI 0,47–0,72 %; p < 0,001). Nezaznamenali sme žiadne štatisticky významné rozdiely v metrikách CGM. Dĺžka používania CGM/FGM bola 26 ± 12 (4–52) týždňov. Dĺžka užívania CGM/FGM pozitívne korelovala s TIR po 1 roku (Pearsonov korelačný koeficient r = 0,323; p = 0,002), negatívne korelovala s priemernou hodnotou glukózy po 1 roku (r = -0,538; p < 0,001) ako aj hodnotou HbA_1c po 1 roku (r = -0,429; p < 0,001). Zaujímavým zistením bolo, že dĺžka používania CGM/FGM technológie tiež pozitívne korelovala s hodnotou TIR (r = 0,301; p = 0,004) a negatívne korelovala s hodnotou HbA_1c (r = -0,365; p < 0,001) už v čase iniciácie tejto technológie. Záver: Iniciácia a následné intermitentné používanie CGM/FGM u pacientov s DM1T viedlo po 12 mesiacoch ku klinicky relevantnému zníženiu HbA_1c. Dĺžka používania CGM/CGM pozitívne korelovala s mierou zlepšenia glykemickej kompenzácie za sledované obdobie. Pacienti, ktorí mali iniciálne lepšiu glykemickú kompenzáciu (HbA_1c a TIR), mali tendenciu používať CGM/CGM viac. Okrem zlepšenia úhradových podmienok pre technológiu CGM je preto potrebné intenzívnejšie motivovať pacientov s DM1T s horšou glykemickou kompenzáciou pre používanie technológie CGM tak, aby z nej mohli profitovať.

Klíčová slova:

diabetes 1. typu (DM1T) – kontinuálne monitorovanie/flash monitorovanie glukózy (CGM/FGM) – čas strávený v rozmedzí (TIR – Time In Range)

Úvod

Zavádzanie nových technológií do klinickej praxe významne zmenilo spôsob manažmentu diabetu. Kontinuálny glukózový monitoring (CGM –⁠ Continuous Glucose Monitoring), alebo tzv. flash glukózový monitoring (FGM –⁠ Flash Glucose Monitoring) zastúpený jediným senzorom svojho druhu (FreeStyle Libre 1 od firmy Abbott), umožňujú kontinuálne sledovanie hladiny glukózy v intersticiálnej tekutine. V poslednej dekáde došlo v dôsledku znižujúcich sa cien a pribúdajúcich dôkazov o benefite CGM k výraznému rozšíreniu používania týchto technológií hlavne u pacientov s diabetes mellitus 1. typu (DM1T), ako aj pri iných typoch diabetu. Medzi najvýznamnejšie benefity CGM/FGM patrí monitorovanie glykémie v reálnom čase, posúdenie glykemickej variability, dokázaný efekt na redukciu glykovaného hemoglobínu (HbA_1c), redukcia výskytu hyperglykémie a hypoglykémie [1–3] a aditívne benefity CGM v spojení s inzulínovými pumpami s softwarovými algoritmami na dávkovanie inzulínu nezávisle od používateľa –⁠ tzv. pokročilý hybridný systém s uzavretou slučkou (AHCL –⁠ Advanced Hybrid Closed-Loop) alebo systémy pre auto­matizované podávanie inzulínu (AID –⁠ Automated Insulin Delivery), ktorých CGM je neoddeliteľnou súčasťou [4,5]. Spomenuté, ako aj iné štúdie, posudzovali efekty CGM-technológie pri kontinuálnom, neprerušovanom používaní CGM po dĺžku trvania aktívnej fázy štúdie, t. j. väčšinou približne 6 mesiacov. Úhrada technológie CGM/FGM zdravotnými poisťovňami pre osoby s DM1T sa na Slovensku stala širšie dostupnou od januára 2022. V januári 2023 sa úhradové podmienky zmenili zo systému s fixne stanoveným počtom senzorov na tzv. budgetový systém, pri ktorom je na úhradu stanovená fixná maximálna suma nezávisle od použitého typu CGM. Následkom týchto regulácií boli pacienti nastavovaní na rôzne typy CGM/FGM, používali ich prerušovane (intermitentne) a po rôzne dlhý čas. Efekt takéhoto intermitentného používania CGM/FGM na glykemickú kompenzáciu ako aj na iné parametre CGM nebol doteraz publikovaný. V prezentovanej práci sme preto hodnotili efekty takéhoto používania technológie CGM/FGM po 1 roku od jej iniciácie na charakteristiky glykemickej kompenzácie vrátane GGM-metrík.

Metodika

Jedná sa retrospektívnu kohortovú štúdiu, do ktorej boli zaradení všetci pacienti s DM1T, ktorí boli de novo nastavení na technológiu CGM/FGM v 4 diabetologických centrách na Slovensku (Trenčín, Žilina, Vrútky, Bratislava) od januára do augusta 2022. Do štúdie neboli zaradení pacienti s DM1T, ktorým bola technológia CGM/FGM poskytnutá v rámci de novo nastavenia na AHCL-systémy, tak aby sa eliminovali dodatočné glykemické benefity týchto systémov nad rámec samostatného použitia technológie CGM/FGM. Pacienti, ktorí používali iné typy inzulínových púmp, vrátane púmp s funkciou prediktívneho pozastavenia v prípade nízkej hladiny glukózy (PLGS –⁠ Predictive Low Glucose Suspend), boli do štúdie tiež zaradení. Analyzovali sme dve 14-dňové obdobia dát CGM/FGM vo forme štandardného profilu glukózy u ambulantných pacientov (AGP –⁠ Ambulatory Glucose Profile), konkrétne pri nasadení technológie CGM/FGM (baseline) a po 1 roku od nasadenia CGM/FGM. Pre zamedzenie vplyvu preferenčnej selekcie reportov AGP s lepšími výsledkami sme striktne analyzovali prvý dostupný AGP-report u každého pacienta (baseline) a AGP-report, ktorý pokrýval obdobie presne na 1. výročie nasadenia senzora. Keď pacient na 1. výročie od nasadenia senzora CGM nepoužíval, analyzovali sme AGP-report, ktorý pokrýval obdobie časovo najbližšie k tomuto výročiu. Okrem štandardných CGM-metrík podľa posledného konsenzu na reportovanie dát CGM [6] sme takisto hodnotili index rizika hyperglykémie (GRI –⁠ Glycaemia Risk Index) [7]. GRI je kompozitným ukazovateľom kvality glykemických meraní odvodených zo CGM-záznamu. Výpočet GRI je založený na 2 hlavných komponentoch: hypoglykemický komponent (CHypo) a hyperglykemický komponent (CHyper). GRI je bezrozmerné číslo, ktoré nadobúda hodnoty od 0 (najlepšia kvalita dát CGM) do 100 (najhoršia kvalita dát CGM). GRI bol validovaný na základe hodnotenia 330 uznávaných expertov, ktorí nezávisle hodnotili veľké množstvo CGM-záznamov a korelácia medzi hodnotením expertov a GRI dosiahla veľmi vysokú hodnotu (r = 0,95) [7]. Dĺžku používania technológie CGM/FGM za sledované obdobie sme verifikovali u každého pacienta pomocou existujúceho záznamu CGM v pacientských účtoch (Carelink, Clarity, Libreview, Glunovoshare), ku ktorým pacienti dali prístup svojim ošetrujúcim diabetológom. Na porovnanie charakteristík medzi východiskovou hodnotou a hodnotou po 1 roku bol použitý párový t-test alebo Wilcoxonov signed-rank test podľa normality distribúcie dát. Dĺžka používania technológie CGM/FGM počas sledovaného obdobia 1 roka (uvedená v týždňoch) bola korelovaná s numerickými premennými pomocou Pearsonovho korelačného koeficientu (r). Na štatistickú analýzu sme použili software JASP, verzia 0.18.2.

Výsledky

Do štúdie bolo celkovo zaradených 92 pacientov s DM1T z toho 47 (51,1 %) boli ženy. Vstupné charakteristiky pacientov vrátane typu použitých inzulínov a prítomnosti mikrovaskulárnych diabetických komplikácií sú uvedené v tab. 1. Na technológiu CGM bolo nastavených 68 (73,9 %) pacientov a na FGM-technológiu (FreeStyle Libre 1) bolo nastavených 24 pacientov (26,1 %). Najčastejšie použitým typom CGM-technológie bol Dexcom G6, na ktorý bolo nastavených 29 (32 %) pacientov. Zastúpenie jednotlivých typov senzorov uvádza graf 1.

Za sledované obdobie 52 týždňov (1 rok) sme zaznamenali priemerné (± SD –⁠ Standard Deviation/štandardná odchýlka) užívanie technológie CGM/FGM po dobu 25 ± 12 týždňov, pričom rozsah užívania predstavoval 4–52 týždňov. Dĺžku individuálneho užívania technológie CGM/FGM zobrazuje graf 2.

Pacienti za sledované obdobie nepoužívali CGM/FGM v jednom časovom bloku, ale nepravidelne, väčšinou niekoľko týždňov pred, alebo po plánovanej dispenzárnej kontrole u svojho diabetológa. Aj takéto nepravidelné (intermitentné) používanie technológie CGM/FGM viedlo ku štatisticky aj klinicky signifikantnému zlepšeniu glykemickej kompenzácie. Priemerný (± SD) HbA_1c pri iniciácii 8,0 ± 1,1 % poklesol za 1 rok na 7,5 ± 1,1 %, čo predstavuje priemerný párový rozdiel 0,59 % (95% CI 0,47–0,72 %; p < 0,001), tab. 2. Na rozdiel od HbA_1c sme nezaznamenali žiadne štatisticky významné rozdiely v CGM-metrikách vrátane času stráveného v rozmedzí (TIR –⁠ Time In Range), času stráveného nad rozmedzím (TAR –⁠ Time Above Range), času stráveného pod rozmedzím (TBR –⁠ Time Below Range), glykemickej variability (%CV –⁠ Coefficient of Variability), priemernej hodnoty senzorovej glukózy alebo GRI (tab. 2).

Dĺžka používania CGM/FGM pozitívne korelovala s TIR v čase 1 roka (Pearsonov korelačný koeficient r = 0,323; p = 0,002; graf 3.1), negatívne korelovala s hodnotou priemernej senzorovej glukózy v čase 1 roka (r = -0,538; p < 0,001; graf 3.2) ako aj s hodnotou HbA_1c v čase 1 roka (r = -0,429; p < 0,001; graf 3.3). Zaujímavým zistením bolo, že dĺžka používania technológie CGM/FGM tiež pozitívne korelovala s hodnotami TIR (r = 0,301; p = 0,004; graf 4.1) a negatívne korelovala s hodnotami HbA_1c (r = -0,365; p < 0,001; graf 4.2) už v čase iniciácie tejto technológie, čo naznačuje, že pacienti s lepšou vstupnou glykemickou kompenzáciou mali tendenciu po nastavení na CGM/FGM používať túto technológiu častejšie.

Diskusia

V našej práci sme dokumentovali signifikantný pokles HbA_1c 1 rok po prerušovanom, nekonzistentnom používaní technológie CGM/FGM v priemere o približne 0,6 %. Vo významnej americkej štúdii DIAMOND poklesol HbA_1c v ramene CGM po jej kontinuálnom používaní počas aktívnej fázy v dĺžke 24 týždňov o 1 % v porovnaní s poklesom HbA_1c o 0,4 % v kontrolnom ramene tejto štúdie, v ktorom pacienti s DM1T používali klasický selfmonitoring glykémie glukomerom (SMBG –⁠ Self Monitoring of Blood Glucose) [2]. V inej významnej štúdii GOLD s crossover dizajnom poklesol HbA_1c zo vstupnej hodnoty 8,6 % pri používaní CGM na 7,9 % a pri používaní SMBG na približne 8,4 %, teda môžeme dedukovať, že pokles HbA_1c pri používaní technológie CGM (po dobu 26 týždňov) bol približne 0,7 % [1]. Štúdia COMISAIR hodnotila klinický impakt 4 rôznych terapeutických stratégií pri manažmente DM1T, a to konkrétne technológiu CGM spolu s intenzifikovaným inzulínovým režimom (IIR), CGM s inzulínovou pumpou (nie AHCL), SMBG s IIR a napokon SMBG s inzulínovou pumpou. Bola to nerandomizovaná prospektívna štúdia, ktorá trvala 3 roky. Na jej konci sa zistilo, že signifikantne lepšie výsledky dosiahli len pacienti v tých ramenách štúdie, v ktorých sa používala technológia CGM [3]. Čo sa HbA_1c týka, jeho hodnota poklesla v ramene na CGM/IIR zo vstupnej hodnoty 8,2 % na 7,0 % a v ramene na CGM/inzulínovej pumpe zo vstupnej hodnoty 8,2 % na 6,9 %, t. j. v oboch ramenách o približne 1,2–1,3 % [3]. Redukcia HbA_1c pozorovaná v našej retrospektívnej jednoramennej štúdii je tak kvantitatívne porovnateľná s prvými dvomi diskutovanými prospektívnymi kontrolovanými štúdiami a je nižšia ako v štúdii COMISAIR, aj keď táto mala výrazne dlhšie trvanie.

Prekvapujúcim zistením boli prakticky identické hodnoty metrík CGM na začiatku a konci používania CGM/FGM. Pri poklese hodnoty HbA_1c za sledované obdobie by bolo logické v tomto období očakávať nárast času stráveného v cieľových hodnotách glykémie (TIR) na úkor redukcie času stráveného v hyperglykemických hodnotách (TAR), tak ako tomu bolo v hore diskutovaných klinických štúdiách [1–3]. Možným vysvetlením je fakt, že HbA_1c je markerom glykemickej kompenzácie za obdobie približne 3 mesiacov, metriky CGM boli hodnotené na základe dvoch 14-dňových intervalov, a teda sa jedná o významne kratší časový interval. Kratšie časové intervaly zachytené v AGP-reportoch sú tak viac náchylné na oscilácie glykemickej kompenzácie v čase v dôsledku napr. interkurentného ochorenia, spánkovej deprivácie, iných stresových situácií alebo fázy menštruačného cyklu u žien.

Dĺžka užívania CGM/FGM pozitívne korelovala s TIR a negatívne korelovala hodnotami HbA_1c a priemernou senzorovou glukózou na konci trvania našej štúdie po 1 roku Z týchto korelácií môžeme usudzovať, že benefity používania technológie CGM/FGM priamo úmerne stúpajú s mierou (intenzitou) jej používania. Zaujímavým zistením bolo, že dĺžka používania technológie CGM/FGM tiež pozitívne korelovala s hodnotami TIR a negatívne korelovala s hodnotami HbA_1c už v čase nasadenia CGM/FGM. To naznačuje, že pacienti s lepšou vstupnou glykemickou kompenzáciou mali tendenciu po nastavení na CGM/FGM používať túto technológiu častejšie. Naša štúdia má v tomto sme nedostatok v tom, že nereportuje glykemické parametre všetkých pacientov, ktorým bola technológia CGM/FGM ponúknutá, resp. necharakterizuje skupinu pacientov, ktorí CGM/FGM odmietli. Na základe zistených korelácií existuje dôvod sa domnievať, že práve pacienti, ktorí CGM/FG odmietli, mohli mať vo zvýšenej miere neuspokojivú glykemickú kompenzáciu.

Záver

Súhrnom môžeme konštatovať, že aj prerušované, nekonzistentné používanie technológie CGM/FGM po obdobie 1 roka viedlo ku štatisticky aj klinicky signifikantnej redukcii hodnôt HbA_1c, ale neviedlo k žiadnej zmene metrík CGM. Ukázali sme, že dĺžka používania technológie CGM/FGM bola priamo úmerná jej glykemickým benefitom. Tieto výsledky by tak nemali byť argumentom zdravotných poisťovní pre limitovanú úhradu tejto technológie. Naopak, preukázané korelácie medzi dĺžkou využívania CGM/FGM a jej glykemickými benefitmi nabádajú k čo najčastejšiemu používaniu technológie CGM u pacientov s DM1T. Výzvou do budúcnosti tiež zostáva motivovať aj pacientov s DM1T s horšou komplianciou a horšou glykemickou kompenzáciou k používaniu tejto technológie.