Výsledky štúdie EMPEROR-Reduced: efekt empagliflozínu na srdcové zlyhávanie u pacientov so zníženou ejekčnou frakciou


Results of EMPEROR-Reduced study: effect of empagliflozin on heart failure in patients with reduced ejection fraction

The studies of cardiovascular safety with SGLT2 inhibitors have repeatedly shown that these drugs reduce the number of hospitalizations for heart failure (HF) which was defined as a secondary outcome in the above-mentioned studies. The EMPEROR-Reduced study sought to answer the question whether SGLT2 inhibitor empagliflozin reduces the primary outcome (cardiovascular mortality or hospitalization for HF) in both diabetic and non-dia­betic patients with HF and reduced ejection fraction (HFrEF). Add-on treatment with empagliflozin to previous standard HF treatment resulted in a significant 25 % reduction in the primary outcome. The incidence of hospitaliza­tions for HF was significantly reduced by 30 %. The results of the EMPEROR-Reduced study replicated the previously published results of a similarly designed study with dapagliflozin (DAPA-HF). A meta-analysis of these studies showed that SGLT2 inhibitors also significantly reduced cardiovascular and total mortality in patients with HFrEF. Therefore, SGLT2 inhibitors should be a standard part of HFrEF treatment together with beta-blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and angiotensin receptor-neprilysin inhibitors.

Keywords:

heart failure – type 2 diabetes mellitus – SGLT2 inhibitors – empagliflozin


Autoři: Ivan Tkáč
Působiště autorů: Excelentný tím pre výskum aterosklerózy (EXTASY), IV. interná klinika LF UPJŠ a UN LP Košice
Vyšlo v časopise: Forum Diab 2020; 142(3): 203-206
Kategorie: Klinická studie

Souhrn

Štúdie kardiovaskulárnej (KV) bezpečnosti s inhibítormi SGLT2 opakovane ukázali, že tieto preparáty znižujú počet hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (SZ), ktoré bolo v uvedených štúdiách definované ako sekundárny výsledok. Štúdia EMPEROR-Reduced sa snažila odpovedať na otázku, či inhibítor SGLT2 empagliflozín zníži primárny výsledok (mortalita z KV-príčin alebo hospitalizácia pre SZ) u diabetikov aj nediabetikov so SZ a zníženou ejekčnou frakciou (SZrEF). Prídavná liečba empagliflozínom k predchádzajúcej štandardnej liečbe SZ viedla k signifikantnému zníženiu primárneho výsledku o 25 %. Incidencia hospitalizácií pre SZ bola signifikantne znížená o 30 %. Výsledky štúdie EMPEROR-Reduced replikovali predtým publikované výsledky podobne dizajnovanej štúdie s dapagliflozínom (DAPA-HF). Metaanalýza týchto štúdií ukázala, že inhibítory SGLT2 u pacientov so SZrEF signifikantne znižujú aj kardiovaskulárnu a celkovú mortalitu. Preto by mali byť štandardnou súčasťou liečby SZrEF spolu s betablokátormi, antagonistami mineralokortikoidných receptorov a inhibítormi angiotenzínového receptora/neprilyzínu.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – empagliflozín – inhibitory SGLT2 – srdcové zlyhávanie

Úvod

Výsledky štúdií kardiovaskulárnej (KV) bezpečnosti a efektivity s inhibítormi sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) opakovane ukázali, že tieto preparáty ako prídavná liečba k iným liekom používaným v liečbe srdcového zlyhávania (SZ) znižujú počet hospitalizácií pre SZ [1–4]. V uvedených štúdiách boli hospitalizácie pre SZ sekundárnym výsledkom štúdie, ktorý nebýva podkladom pre tvorbu terapeutických odporúčaní. Preto boli vykonané štúdie, ktoré sa zameriavali priamo na pacientov s preexistujúcim SZ.

V prvej takejto ukončenej štúdii s dapagliflozínom (DAPA-HF), do ktorej boli zaradení diabetici aj pacienti bez diabetu so srdcovým zlyhávaním a redukovanou ejekčnou frakciou (SZrEF) boli replikované výsledky vo vzťahu k hospitalizáciám pre SZ z predchádzajúcich štúdií KV-bezpečnosti [5]. Výsledky podobne dizajnovanej štúdie Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) boli prezentované na virtuálnom kongrese Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) koncom augusta tohto roku a súčasne publikované v časopise New England Journal of Medicine (tab. 1) [6].

Štúdia EMPEROR-Reduced: dizajn a výsledky

Do štúdie bolo zaradených 3 730 chorých so SZ funkčnej triedy NYHA II-IV a ejekčnou frakciou < 40 %. Polovica pacientov trpela diabetom. Priemerný vek na začiatku štúdie bol 67 rokov a ženy predstavovali 24 % študijnej populácie. 75 % zaradených pacientov malo funkčnú skupinu II (NYHA), 24 % funkčnú skupine III, zatiaľ čo pacienti s funkčnou skupinou IV reprezentovali menej ako 1 % študijnej populácie. Priemerná ejekčná frakcia bola 27,5 %. Predchádzajúca liečba sledovaných pacientov zodpovedala štandardnej liečbe SZrEF. 85 % chorých užívalo diuretiká, 70 % inhibítory systému renín angiotenzín (RAS), 95 % betablokátory, 70 % anta­gonisty mineralokortikoidových receptorov (MKA), 20 % inhi­bítory angiotenzínového receptora a neprilyzínu (ARNI) a 12 % pacientov malo resynchronizačnú liečbu. Pacienti boli randomizovaní na prídavnú liečbu empagliflozínom v dávke 10 mg denne alebo placebom. Primárny výsledok bol kompozit úmrtia z KV-príčin alebo hospitalizácie pre SZ. Medián sledovania bol 16 mesiacov.

Primárny výsledok bol pozorovaný u 19,4 % pacientov v empagliflozínovej skupine a u 24,7 % pacientov v placebovej skupine, čo sa premietlo do pomeru rizík (hazard ratio) 0,75 s 95% intervalom spoľahlivosti (IS) 0,65–0,86 (p < 0,001). Efekt bol podobný u diabetikov a pacientov bez diabetu bez ohľadu na konkomitantnú liečbu SZ. Incidencia hospitalizácií pre SZ bola nižšia v empagliflozínovej skupine o 30 % (pomer rizík 0,70; 95% IS 0,58–0,85; p < 0,001). Mortalita z KV-príčin bola numericky nižšia v empagliflozínovej skupine, ale rozdiel nebol štatisticky významný (pomer rizík 0,92; 95% IS 0,75–1,12).

Z ďalších prešpecifikovaných výsledkov boli sledované renálne funkcie a závažné renálne výsledky. Pokles eGFR za 1 rok bol významne nižší v skupine, ktorá užívala empagliflozín v porovnaní s placebom: -0,55 vs -2,28/ml/min/1,73 m2 (p < 0,001). Pacienti užívajúci empagliflozín mali tiež signifikatne zníženú incidenciu kompozitného renálneho výsledku (reflektujúceho progresiu do terminálnych štádií chronického ochorenia obličiek) na polovicu (pomer rizík 0,50; 95% IS 0,32–0,77). Z nežiadúcich účinkov liečby sa v empagliflozínovej skupine signifikantne častejšie vyskytovali genitálne mykotické infekcie. Výskyt hypotenzie, hypovolémie a hypoglykémie bol porovnateľný s placebom a nevyskytol sa žiadny prípad diabetickej ketoacidózy [6].

Štúdia EMPEROR-Reduced: výsledky v kontexte predchádzajúcich štúdií s inhibítormi SGLT2

Výsledky štúdií KV-bezpečnosti a efektivity ukázali signifikantný a veľmi konzistentný efekt všetkých štyroch doteraz sledovaných inhibítorov SGLT2 na zníženie počtu hospitalizácií pre SZ. V štúdií s empagliflozínom (EMPA- -REG OUTCOME) bolo pozorované zníženie hospitalizácií pre SZ o 35 % [1], v štúdii s kanagliflozínom (CANVAS) o 33 % [2], v štúdii s dapagliflozínom (DECLARE-TIMI 58) o 27 % [3] a v štúdii s ertugliflozínom (VERTIS-CV) o 30 % [4].

Nakoľko signifikantný sekundárny výsledok štúdie sa považuje iba za výsledok vedúci ku generovaniu novej hypotézy, bolo potrebné vykonať cielené štúdie u pacientov s preexistujúcim SZ. V štúdii s dapagliflozínom (DAPA-HF) viedla liečba dapagliflozínom k signifikantnému zníženiu incidencie primárneho výsledku (hospitalizácia pre SZ, urgentná návšteva ambulancie vyžadujúca intravenóznu liečbu pre SZ alebo úmrtie z KV-príčin) o 26 %. Progresia SZ bola nižšia o 30 % a tiež bolo pozorované signifikantné zníženie mortality KV-príčin o 18 %. Do štúdie bolo zaradených 42 % diabetikov a výsledky v podskupinách diabetikov a nediabetikov boli podobné [5].

I keď študijné populácie v štúdiách DAPA-HF a EMPEROR-Reduced boli podobné, pacienti zaradení do štúdie EMPEROR-Reduced boli o niečo rizikovejší, o čom svedčia nasledovné charakteristiky: Kým priemerná hodnota ejekčnej frakcie v štúdii DAPA-HF bola 31 %, v štúdii EMPEROR-Reduced bola iba 27 %. Podobne, medián NT-proBNP v EMPEROR-Reduced bol 1 900 pg/ml, zatiaľ čo v DAPA-HF 1 400 pg/ml. Takíto rizikovejší pacienti sú častejšie hospitalizovaní, a to sa odrazilo na incidencii primárneho výsledku v placebovej skupine, ktorá bola v EMPEROR-Reduced 210/1 000 paciento-rokov, kým v DAPA-HF 156/1 000 paciento-rokov.

Súčasne s publikovaním výsledkov štúdie EMPEROR-Reduced bola publikovaná aj vopred definovaná metaanalýza štúdií DAPA-HF a EMPEROR-Reduced (tab. 2). Metaanalýza ukázala, že liečba inhibítormi SGLT2 signifikantne znížila u pacientov so SZrEF celkovú mortalitu o 13 %, mortalitu KV-príčin o 14 %, hospitalizáciu pre SZ o 31 % a kombinovaný výsledok hospitalizácie pre SZ alebo úmrtia z KV-príčin o 26 %. Efekt sa nelíšil u pacientov s diabetom a bez diabetu [7].

Tab. 1. Najdôležitejšie výsledky štúdie EMPEROR-Reduced
Najdôležitejšie výsledky štúdie EMPEROR-Reduced
IS – interval spoľahlivosti eGFR – odhadovaná glomerulárna filtrácia PR – pacient-roky
* úmrtie z KV-príčin alebo hospitalizácie pre zlyhávanie srdca
# chronická dialýza alebo transplantácia obličky, pretrvávajúce zníženie eGFR > 40 %, pretrvávajúce hodnoty eGFR <15 ml/min/1,73 m2 u jedincov z bazálnymi hodnotami eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 , alebo pretrvávajúce hodnoty eGFR < 10 ml/min/1,73 m2 u jedincov s bazálnymi hodnotami eGFR <30 ml/min/1,73 m2

Tab. 2. Metaanalýza štúdií DAPA-HF a EMPEROR-Reduced
Metaanalýza štúdií DAPA-HF a EMPEROR-Reduced
IS interval spoľahlivosti P (efekt) štatistická významnosť pre kombinovaný efekt štúdií P (heterogenita) štatistická významnosť pre heterogenitu výsledkov štúdií SZ srdcové zlyhávanie

Je potrebné si uvedomiť, že celkové riziko mortality v týchto dvoch štúdiách bolo oveľa vyššie ako v predchádzajúcich štúdiách KV-bezpečnosti. Pre porovnanie, celková mortalita v placebovej skupine v štúdii EMPA-REG OUTCOME bola 29/1 000 paciento-rokov, zatiaľ čo v štú­dii EMPEROR-Reduced bola skoro 4-násobne vyššia – 107/1 000 paciento-rokov.

Inhibítory SGLT2 v kontexte liečby srdcového zlyhávania s redukovanou ejekčnou frakciou

Ešte pred 10 rokmi bolo SZrEF prakticky výlučne liečené kombináciou inhibítora RAS v kombinácii s beta­blokátorom, prípadne aj s diuretikom. Posledné desaťročie prinieslo dôkazy o prospešnosti troch skupín liekov v liečbe SZrEF. V roku 2011 boli publikované výsledky štúdie EMPHASIS-HF, ktoré ukázali zníženie KV-mortality alebo hospitalizácie pre ChZS o 37 % pri prídavnej liečbe MKA (epleronón) v porovnaní s placebom [8].

Ďalší prelom v liečbe SZrEF znamenala štúdia PARADIGM-HF, ktorej výsledky boli publikované v roku 2014. V nej bola porovnávaná prídavná liečba ARNI (sakubitril/valsartan) s liečbou enalaprilom. Sakubitril/valsartan znížil riziko hospitalizácie pre SZ alebo KV-mortalitu o 20 % [9].

Najnovším potvrdeným prínosom v liečbe SZrEF sú inhibítory SGLT2, ktoré v spomínaných štúdiách DAPA-HF a EMPEROR-Reduced zhodne znížili riziko KV-mortality alebo hospitalizácie pre SZ o 25 % ako prídavná liečba k štandardnej liečbe SZrEF [5,6].

Vaduganthan et al publikovali tohto roku komparatívnu analýzu štúdií EMPHASIS-HF, PARADIGM-HF a DAPA-HF za účelom modelovania odhadu, aký bude spoločný prínos komplexnej liečby betablokátorom, MKA, ARNI a inhibítorom SGLT2 v porovnaní s konvenčnou liečbou kombináciou betablokátoru s inhibítorom ACE alebo ARB.

Komplexná liečba by mala podľa matematického modelu viesť k signifikantnému zníženiu celkovej mortality o 47 %, KV-mortality o 50 % a hospitalizácií pre SZ o 68 %. Tomu by zodpovedalo predĺženie života o 6,3 roka u 55-ročných chorých a o 1,4 roka u 80-ročných [9]. Na základe vyššie uvedených faktov sa inhibítory SGLT2 zrejme stanú štandardnou liečbou SZrEF ako u diabetikov, tak aj u pacientov bez diabetu (tab. 3).

Tab. 3. Odhad efektu komplexnej* liečby srdcového zlyhávania v porovnaní s konvenčnou# liečbou srdcového zlyhávania
Odhad efektu komplexnej* liečby srdcového zlyhávania v porovnaní s konvenčnou#
liečbou srdcového zlyhávania
IS interval spoľahlivosti SZ srdcové zlyhávanie
*kombinácia betablokátora, antagonistu neprilyzínu a angiotenzínu, antagonistu mineralokortikoidných receptorov a inhibítora SGLT2
# kombinácia betablokátora s inhibítorom ACE alebo s blokátorom receptorov pre angiotenzín II

Vyhlásenie o konflikte záujmov

IT obdržal v posledných troch rokoch honoráre za prednášky alebo konzultácie od spoločností Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mundipharma, NovoNordisk a Sanofi.

 prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD. | ivan.tkac@upjs.sk | www.upjs.sk/vyskum/vedeckovyskumna-cinnost/spickove-timy/extasy-tim

Doručené do redakcie 30. 10. 2020

Prijaté po recenzii 24. 11. 2020


Zdroje
  1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117–2128. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1504720>.
  2. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7): 644–657. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1611925>.
  3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380(4): 347–357. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1812389>.
  4. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2020; 383(15): 1425–1435. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2004967>.
  5. McMurray JJ, Solomon SD, Inzucchi SE et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381(21): 1995–2008. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1911303>.
  6. Packer M, Anker SD, Butler J et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020; 383: 1413–1424. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2022190>.
  7. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 2020; 396(10254): 819–829. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(20)31824–9>.
  8. Zannad F, McMurrey JJV, Krum H et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364(1): 11–21. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1009492>.
  9. McMurray JJV, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993–1004. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1409077>.
  10. Vaduganthan M, Claggett BL, Jhund PS et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet 2020; 396(10244): 121–128. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(20)30748–0>.
Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se