Inhibítory DPP-4 – v čom sú si podobné a v čom sa líšia?


DPP-4-inhibitors – What are the similarities, where are the differences?

With the increasing prevalence of type 2 diabetes and its complications throughout the world, there is a need for efficient and safe therapeutic strategies. The dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors have become important oral glucose lowering drugs for the management of patients with type 2 diabetes. All DPP-4-inhibitors act on the incretin system to lower hyperglycemia, have a similar safety profile, are well tolerated, do not cause significant weight gain and have a relatively low risk of hypoglycemia. However, there are clinical differences among the four agents, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, and linagliptin which are currently approved by the US Food and Drug Administration or the European Medicines Agency. This review article discusses similarities and differences in efficacy, safety and tolerability of these four DPP-4-inhibitors.

Key words:
DPP-4-inhibitors – vildagliptin – sitagliptin – saxagliptin – linagliptin – type 2 diabetes – incretin system – GLP-1


Autoři: Matthias Blüher
Působiště autorů: Lekárska fakulta, Lipská univerzita, Lipsko, Nemecko, a Univerzitná nemocnica Lipsko, III. interná klinika, oddelenie endokrinológie a nefrológie, Lipsko, Nemecko
Vyšlo v časopise: Forum Diab 2012; 1(1): 9-16
Kategorie: Hlavná téma

Souhrn

Narastajúca prevalencia diabetu typu 2 a jeho komplikácií na celom svete prináša potrebu efektívnych a bezpečných liečebných stratégií. Dôležitými perorálnymi antidiabetikami pre starostlivosť o pacientov s diabetom typu 2 sa stali inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). Všetky inhibítory DPP-4 pôsobia na inkretínový systém s cieľom znížiť hyperglykémiu, majú podobný bezpečnostný profil, sú dobre znášané, nespôsobujú významné zvýšenie telesnej hmotnosti a majú relatívne nízke riziko hypoglykémie. Medzi štyrmi agensmi, ktoré sú v súčasnosti schválené Americkým úradom pre potraviny a lieky prípadne Európskou agentúrou pre lieky, sitagliptínom, vildagliptínom, saxagliptínom a linagliptínom, sú však klinické rozdiely. Tento článok pojednáva o podobnostiach a rozdieloch v účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti týchto štyroch inhibítorov DPP-4.

Kľúčové slová:
inhibítory DPP-4 – vildagliptín – sitagliptín – saxagliptín – linagliptín – diabetes typu 2 – inkretínový systém – GLP-1

Úvod

Príjem živín stimuluje uvoľňovanie inkretínových hormónov glukózodependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP) a glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) do krvného obehu [1,2]. Medzi dôležité funkcie oboch inkretínov patrí potenciovanie sekrécie inzulínu závislej od glukózy z beta-buniek pankreasu a inhibícia sekrécie glukagónu, čo zasa znižuje pečeňovú glukoneogenézu [2]. Inkretínový efekt je výrazne znížený u pacientov s diabetes mellitus typu 2 (DM2T), prispieva k zhoršeniu sekrécie inzulínu a chronickej hyperglykémii [3]. Za normálnych fyziologických podmienok dipeptidylpeptidáza-4 (DPP-4) rýchlo odbúrava GIP aj GLP-1 [2]. Inhibícia DPP-4 je jednou z terapeutických možností na zníženie hyperglykémie u pacientov s DM2T. DPP-4 je serínová proteáza so 766 aminokyselinami asociovaná s membránou [4]. Enzým sa v hojnej miere vyskytuje v mnohých tkanivách, ako sú obličky, pečeň, črevá, slezina, lymfatické orgány, placenta, nadobličky a cievny endotel [4]. Inhibítory DPP-4 sú relatívne novou skupinou perorálnych liekov na zníženie hladiny cukru. Svoj hypoglykemický účinok realizujú nepriamo zvyšovaním plazmatickej koncentrácie, trvania a účinku inkretínov [2,4]. Inhibítory DPP-4 sú perorálne účinné lieky nízkej molekulovej hmotnosti, ktoré môžu inhibovať viac ako 90 % plazmatickej aktivity DPP-4 po dobu viac ako 24 hodín [4]. Tieto látky zvyšujú aktívne hladiny GLP-1 tým, že bránia ich rýchlemu odbúravaniu. Preto sú inhibítory DPP-4 závislé od endogénnej inkretínovej sekrécie a mohli by tak byť efektívne využité v skorých fázach vývoja DM2T, keď funkcie beta-buniek pankreasu ešte nie sú úplne vyčerpané [1,2,4].

Sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín a linagliptín sú inhibítory DPP-4 v súčasnej dobe schválené Americkým úradom pre potraviny (US FDA) a liečivá alebo Európskou agentúrou pre lieky, kým ostatné na schválenie ešte len čakajú alebo sú vo vývoji. Alogliptín je schválený iba v Japonsku a niekoľko ďalších inhibítorov DPP-4 vrátane denagliptínu a dutogliptínu je predmetom klinických testov [4]. Inhibítory DPP-4 sú perorálne účinné lieky nízkej molekulovej hmotnosti, ktoré môžu inhibovať viac ako 90 % plazmatickej aktivity DPP-4 po dobu viac ako 24 hodín [4]. Tieto látky zvyšujú aktívne hladiny inkretínov tým, že bránia ich rýchlemu odbúravaniu. Inhibítory DPP-4 sú tak závislé od endogénnej inkretínovej sekrécie a mohli by tak byť efektívne využité v skorých fázach vývoja DM2T, keď zásoby inzulínu v beta-bunkách pankreasu ešte nie sú úplne vyčerpané [4]. V klinických skúškach preukázali inhibítory DPP-4 priaznivý profil bezpečnosti a znášanlivosti u pacientov s DM2T [4]. Medzi ďalšie priaznivé účinky pozorované na zvieratách a v in vitro štúdiách patrí inhibícia apoptózy beta-buniek [5] spôsobená glukotoxicitou alebo lipotoxicitou [6], modulácia beta-buniek a proliferácia buniek Langerhansových ostrovčekov [7].

V nedávnej metaanalýze 19 štúdií zahŕňajúcich 7 136 pacientov randomizovaných na inhibítor DPP-4 a 6 745 pacientov užívajúcich iný hypoglykemický liek sa konštatovalo, že pri monoterapii je metformín účinnejší pri znižovaní HbA 1c a telesnej hmotnosti než inhibítory DPP-4, je však spojený s vyššou incidenciou hnačky, nevoľnosti a vracania [8]. Zdá sa, že v kombinácii s metformínom majú inhibítory DPP-4 podobnú glykemickú účinnosť ako deriváty sulfonylmočoviny, ale bez rizika prírastku telesnej hmotnosti a hypoglykémie [8]. Preto sa inhibítory DPP-4 môžu používať v druhej línii liečby u pacientov s diabetom typu 2, u ktorých sa nedarí dosiahnuť cieľové hodnoty glykémie užívaním samotného metformínu, alebo ako monoterapia u pacientov, ktorí metformín netolerujú [8]. Dlhodobú bezpečnosť všetkých inhibítorov DPP-4 musia ešte potvrdiť prebiehajúce štúdie.

Inhibítory DPP-4 dostupné v súčasnosti

Vyvinulo sa niekoľko inhibítorov DPP-4 vrátane vildagliptínu, sitagliptínu, saxagliptínu a linagliptínu. Inhibítory DPP-4 sa pri perorálnom podávaní rýchlo vstrebávajú a maximálna koncentrácia sa pozoruje do 1–2 hodín od podania [4]. Udávaná biologická dostupnosť inhibítorov DPP-4 po perorálnom podaní je viac ako 80 % [4]. Vildagliptín je hydrolyzovaný na neaktívne látky vylučované obličkami do moču a približne 20 % vildagliptínu sa z tela vylučuje bezo zmien [4]. Naproti tomu sitagliptín sa prevažne vylučuje obličkami vo forme molekúl a renálna insuficiencia preto môže zvýšiť hladinu sitagliptínu v obehu [9] , čo vedie k abnormálnym koncentráciám lieku v plazme. Predávkovanie sitagliptínom môže prípadne viesť k hypoglykémii [4,9]. Saxagliptín sa metabolizuje predovšetkým v pečeni, kým aktívna látka, nekonvertovaný saxagliptín a ďalšie metabolity sa vylučujú obličkami [4]. Pečeňová nedostatočnosť preto pravdepodobne farmakokinetiku týchto látok neovplyvňuje. Riziko liekovej interakcie sa u pacientov užívajúcich inhibítory DPP-4 nejaví ako významný problém [4,9]. Linagliptín je inhibítor DPP-4 na báze xantínov, vylučovaných najmä v stolici [10].

Vildagliptín

Vildagliptín bol prvým vyvinutým inhibítorom DPP-4, ktorý v Európskej únii v roku 2008 schválili ako druhý inhibítor DPP-4 (po sitagliptíne) [4]. Vildagliptín má vysokú afinitu na DPP-4, zvyšuje hladinu GLP-1 nalačno a po jedle a indukuje citlivosť pankreatických beta-buniek na glukózu a inzulín [11]. Vildagliptín tiež významne znižuje postprandiálnu lipémiu a zvyšuje uvoľňovanie inzulínu pri súčasnom znížení koncentrácie glukagónu, a to najmä po jedle [4,12]. To spôsobuje zníženie pomeru glukagón – inzulín a výrazne znižuje endogénnu produkciu glukózy tak v postprandiálnej, ako aj v postabsorpčnej fáze [12]. V najrozsiahlejšom programe klinických skúšaní inhibítorov triedy DPP-4 sa preukázalo, že vildagliptín spôsobuje významné zlepšenie kompenzácie diabetu u pacientov s DM2T , keď sa podáva samostatne alebo v kombinácii s ďalšími hypoglykemikami, ako napríklad metformín [4]. Vildagliptín zlepšuje pankreatické funkcie beta buniek u pacientov s DM2T bez rizika nárastu hmotnosti [4]. Okrem toho sa u pacientov liečených vildagliptínom významne znižujú plazmatické koncentrácie proinzulínu [11]. Vildagliptín môže znížiť lipolýzu, ako aj postprandiálnu hypertriacylglycerolémiu [4]. Dôležité je, že v nedávnej pilotnej štúdii u ľudí sa preukázalo, že vildagliptín zlepšuje periférne využitie glukózy a inzulínovej senzitivity [13].

Sitagliptín

Sitagliptín je prvý inhibítor DPP-4 s osvedčením US FDA pre monoterapiu DM2T , ktorý sa tiež môže podávať v kombinácii s metformínom alebo glitazónom, keď cieľové hodnoty glykémie nemožno dosiahnuť pomocou metformínu a úpravy životného štýlu [4]. Z informácií z poslednej doby vyplýva, že sitagliptín sa môže pridávať k metformínu, ku glitazónu alebo k sulfonylmočovine, alebo do trojkombinácie s metformínom a sulfonylmočovinou, nie však s glinidom [4]. Ak sa sitagliptín podáva ako monoterapia, vyvoláva významnú, 80% až 96% inhibíciu aktivity DPP-4, čo vedie k zvýšenej odpovedi GLP-1 pri orálnom glukózovom tolerančnom teste [4]. Podávanie sitagliptínu potkanom s diabetom indukovaným streptozocínom, ktoré dostávali krmivo s vysokým obsahom tuku, spôsobilo veľké a výrazné zvýšenie počtu beta-buniek pankreasu v Langerhansových ostrovčekoch, čo viedlo k nárastu beta-buniek a zlepšeniu pomeru beta- a alfa- buniek [4,14]. Sitagliptín okrem toho bráni vzniku metabolických a hormonálnych porúch, zvýšenej apoptóze beta-buniek, steatóze pečene vyvolanej stravou bohatou na fruktózu u normálnych potkanov [14].

Celkovo teda sitagliptín znižuje HbA1c a koncentráciu triacylglycerolov a voľných mastných kyselín v sére pacientov s DM2T.

Saxagliptín

Saxagliptín je neskoršie schválený selektívny a reverzibilný inhibítor DPP-4. Je ďalším silným inhibítorom DPP-4, ktorý vyžaduje asi 10-krát nižšie dávky ako vildagliptín alebo sitagliptín [4]. Pokiaľ ide o ďalšie inhibítory DPP-4, ukázalo sa, že saxagliptín účinne znižuje hyperglykémiu u pacientov s DM2T, ktorí ho doposiaľ nedostávali, ale aj pri stratégiách kombinovanej liečby [4,8].

Niektoré štúdie skúmali účinnosť saxagliptínu a iných liekov u nedostatočne kontrolovaných pacientov s DM2T, pokiaľ ide o stupeň zníženia HbA1c. Podávanie saxagliptínu v dávkach 2,5–10 mg raz denne v kombinácii s metformínom viedlo k štatisticky významnému zníženiu HbA1c v porovnaní s placebom [4]. Podľa zverejnených údajov pacienti znášajú saxagliptín dobre, pretože nespôsobuje významnú hypoglykémiu a nárast hmotnosti, a je teda podobný ostatným schváleným inhibítorom DPP-4 [4].

Linagliptín

Linagliptín, veľmi účinný a dlhodobo pôsobiaci nepeptidomimetický inhibítor DPP-4 na báze xantínu, bol nedávno schválený pre liečbu DM2T v Spojených štátoch [4]. Na zvieratách a v štúdiách in vitro sa pri linagliptíne preukázala väčšia inhibícia DPP-4 ako pri alogliptíne, saxagliptíne, sitagliptíne alebo vildagliptíne [14]. Po vstrebaní sa linagliptín viaže na plazmatické bielkoviny v závislosti od koncentrácie a dáva lieku nelineárny farmakokinetický profil [14]. Na rozdiel od iných inhibítorov DPP-4 vylučovaných obličkami je linagliptín vylučovaný prevažne v stolici [10]. Vysoký terapeutický index a bezpečnostný profil podobný placebu podporujú u pacientov s DM2T dávkovanie raz denne bez požiadavky na úpravy dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek [15].

Rozdiely medzi inhibítormi DPP-4 z hľadiska inhibície DPP-4

Inhibítory DPP-4 vykazujú významnú štrukturálnu heterogenitu, čo by mohlo mať za následok rozličné farmakologické vlastnosti [15]. Na farmakokinetickej úrovni sú medzi inhibítormi DPP-4 dôležité rozdiely vrátane polčasu, systémovej expozície, biologickej dostupnosti, väzby na bielkoviny, metabolizmu, prítomnosti aktívnych metabolitov a ciest vylučovania (tab). Tieto rozdiely by mohli byť relevantné, a to najmä u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene, a pri zvažovaní kombinovanej terapie. Na farmakodynamickej úrovni dostupné údaje zatiaľ ukazujú na podobný účinok inhibítorov DPP-4 na zníženie hladiny cukru [15,16], a to buď v monoterapii alebo v kombinácii s inými hypoglykemikami, podobne neutrálny účinok na hmotnosť a porovnateľný profil bezpečnosti a znášanlivosti [17]. Údaje o neglykemických parametroch vrátane účinkov na krvný tlak, endotelové funkcie, lipidové parametre, cirhózou pečene a zápal sú sporé a v súčasnej dobe porovnanie medzi inhibítormi DPP-4 neumožňujú [17].

Tab. Podobnosti a rozdiely medzi inhibítormi DPP-4 sitagliptín, vildagliptín, linagliptín a saxagliptín
Upravené podľa [15]
Tab. Podobnosti a rozdiely medzi inhibítormi DPP-4 sitagliptín, vildagliptín, linagliptín a saxagliptín Upravené podľa [15]

Molekulárne štruktúry a farmakokinetika inhibítorov DPP-4 je odlišná (tab). Mechanizmus účinku rôznych inhibítorov DPP-4 sa však zdá byť podobný. Všetky z uvedených terapií inhibujú aktivitu DPP-4 o viac ako 80 %, čo je úroveň inhibície, pri ktorej prichádza k maximálnemu zníženiu hladiny glukózy. Sitagliptín a linagliptín sú kompetitívne antagonisty DPP-4, kým vildagliptín, rovnako ako saxagliptín, sú substrátmi pre DPP-4, čím inhibujú cieľovú molekulu [4]. Inhibítory DPP-4 sa môžu tiež líšiť metabolizáciou a spôsobom vylučovania. Vildagliptín sa pred vylúčením metabolizuje v obličkách, saxagliptín sa čiastočne metabolizuje v pečeni a sitagliptín je pred vylúčením obličkami vo veľkej miere nemetabolizovaný [15,16]. Sitagliptín je síce schválený pre použitie u pacientov s renálnou insuficienciou, ale u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek je potrebné zníženie dávky. Sitagliptín by sa mal znížiť na 50 mg denne pri klírense kreatinínu 30 až < 50 ml/min a až na 25 mg denne pri klírense kreatinínu < 30 ml/min [16]. Sitagliptín neindukuje systém CYP3A4 a nepredpokladá sa jeho interakcia s liekmi metabolizovanými touto cestou [16]. Nežiaduce liekové interakcie sa nepozorovali ani v štúdiách hodnotiacich kombinácie s glyburidom, metformínom, rosiglitazónom a pioglitazónom [15]. Metabolizmus liekov sa nelíši medzi obéznymi a štíhlymi subjektmi, ani medzi pacientmi z rôznych etnických skupín, vrátane subjektov z Japonska, Kórey, Číny a Indie s podobnou aktivitou vo všetkých týchto skupinách [16].

Vildagliptín môže byť predpísaný v dávke 50 mg 1-krát alebo 2-krát denne [15,16]. Vildagliptín sa nedávno skúmal u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou dysfunkciou [18,19]. Tieto štúdie ukázali, že vildagliptín v dávke 50 mg 1-krát denne je bezpečný a účinný u pacientov s poruchou funkcie obličiek [18] vrátane pacientov na hemodialýze [19]. Podobne ako sitagliptín sa vylučuje prevažne močom [15]. Metabolizmus sa odohráva na úrovni obličiek a nie cez systém CYP3A4, takže vildagliptín nemá vplyv na tento enzymatický systém [16]. Súčasné podávanie metformínu a vildagliptínu u pacientov s DM2T malo za následok malé a klinicky nevýznamné účinky na farmakokinetiku jednotlivých liekov; ani jeden z týchto liekov však nevyžadoval úpravu dávky pri súčasnom podávaní druhého [16]. Významné liekové interakcie s vildagliptínom sa nepozorovali v štúdiách s glyburidom, pioglitazónom, ramiprilom, amlodipínom, valsartanom, simvastatínom, digoxínom ani warfarínom [16]. Metabolizmus liekov sa nezdá byť ovplyvnený pohlavím, indexom telesnej hmotnosti alebo etnickým pôvodom [15,16]. Na rozdiel od sitagliptínu a vildagliptínu sa saxagliptín metabolizuje cez CYP 3A4/A5 [15]. Po podaní 5 mg inhibítora DPP-4 pri linagliptíne bolo renálne vylučovanie nezmeneného lieku nižšie ako 1 % [15]. Keďže absolútna biologická dostupnosť bola stanovená na cca 30 %, renálna exkrécia je vedľajšou cestou eliminácie linagliptínu v terapeutických dávkach (na rozdiel od iných inhibítorov DPP-4), takže úprava dávkovania linagliptínu nie je u pacientov s poruchou obličiek potrebná [15]. Treba ešte určiť, či sa tieto rozdiely v profile štyroch aktuálne dostupných inhibítorov DPP-4 premietajú aj do klinicky významných rozdielov v profile účinnosti a bezpečnosti u pacientov s DM2T. Najviditeľnejší rozdiel v klinickej praxi je v tom, že denná dávka vildagliptínu by sa mala rozdeliť na dve časti (2 × 50 mg), zatiaľ čo iné gliptíny sa podávajú raz denne (sitagliptín 100 mg/deň, saxagliptín 5 mg/deň, linagliptín 5mg/deň). Účinnosť jednotlivých inhibítorov DPP-4 je ťažké porovnávať, pretože získané údaje pochádzajú z jednotlivých randomizovaných klinických štúdií. Poznatky z poslednej doby však ukazujú na to, že v porovnaní s ostatnými inhibítormi DPP-4 je zlepšenie HbA1c pri vidagliptíne výraznejšie pri určitej východiskovej hodnote HbA1c [20].

Priame porovnanie sitagliptínu a vildagliptínu

Keďže sitagliptín (ako kompetetívny antagonista DPP-4) a vildagliptín, ktorý funguje ako substrát pre DPP-4, majú odlišné farmakokinetiky, uvažuje sa o rozdieloch v klinicky relevantných parametroch kontroly glykémie [15,16]. Preto sa v nedávnej štúdii zahŕňajúcej celkovo 38 jedincov porovnávala na denných výkyvoch glukózy v krvi u pacientov s DM2T účinnosť sitagliptínu v dávke 100 mg 1-krát denne s účinnosťou vildagliptínu 50 mg 2-krát denne [21]. Do štúdie boli zahrnutí pacienti s DM2T , ak ich glykémia nebola adekvátne upravená metformínom. Charakteristika metabolizmu glukózy vychádzala z 48-hodinového priebežného subkutánneho monitorovania glukózy (CSGM) po dobu 3 mesiacov [21]. Hoci rozdiely medzi sitagliptínom a vildagliptínom z hľadiska účinku pri zlepšovaní koncentrácie glukózy nalačno, postprandiálnej glukózy a priemernej koncentrácie glukózy v plazme boli nepostrehnuteľné, stredná amplitúda glykemickej variability (MAGE) bola signifikantne vyššia v skupine so sitagliptínom než v skupine s vildagliptínom [21]. Rozdiely v zlepšovaní MAGE môžu súvisieť s významne výraznejším nárastom aktivity GLP-1 v interprandiálnom období u pacientov liečených vildagliptínom v porovnaní s pacientmi liečenými sitagliptínom [21]. U subjektov liečených vildagliptínom v porovnaní so subjektmi liečenými sitagliptínom bola tiež viac potlačená sekrécia glukagónu súvisiaca s jedlom [21]. Rozdiel medzi sitagliptínom a vildagliptínom z hľadiska zlepšenia diurnálnej variability glukózy môže byť klinicky dôležitý, pretože je stále viac dôkazov, že glykemické poruchy, ako je rýchle kolísanie glykémie počas dňa, by mohli zohrávať dôležitú úlohu v rozvoji metabolických a kardio­vaskulárnych komplikácií [21,22]. Glykemická variabilita je u kriticky chorých pacientov spojená s mortalitou [22]. V rozsiahlom prieskume viac ako 4 000 osôb vyžadujúcich intenzívnu starostlivosť sa preukázalo, že s väčším kolísaním glukózy počas dňa je spojená vyššia mortalita, a to aj po korekcii na závažnosť ochorenia [22]. Účinky väčších výkyvov glukózy nezáviseli od DM2T [22]. Z týchto štúdií možno vyvodiť záver, že minimalizácia priemernej amplitúdy glykemických variácií môže mať významný pozitívny vplyv na výsledky pacientov s DM2T.

Zhrnutie a závery

Potreba účinných a bezpečných inovačných stratégií na zlepšenie starostlivosti o pacientov s diabetom typu 2 ešte stále nie je dostatočne uspokojená. Boli vyvinuté nové zlúčeniny na zlepšenie glukózou indukovanej sekrécie inzulínu a kontroly glukózy bez zvýšeného rizika vyvolania hypoglykémie alebo nárastu hmotnosti. Inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) sú nové perorálne antidiabetiká, ktoré môžu byť použité ako monoterapia alebo v kombinácii s inými antidiabetikami. Sitagliptín, vildaglipín, saxagliptín a linagliptín sú schválené v mnohých krajinách, a to buď ako jednotlivé prípravky, alebo v kombinácii s metformínom vo fixnej dávke. Vo všeobecnosti sú inhibítory DPP-4 účinné pri zlepšovaní hyperglykémie a sú dobre znášané bez navodenia hypoglykémie alebo nárastu hmotnosti. Medzi inhibítormi DPP-4 sú dôležité rozdiely vrátane polčasu, systémovej expozície, biologickej dostupnosti, väzby na bielkoviny, metabolizmu, prítomnosti aktívnych metabolitov a ciest vylučovania. Tieto rozdiely môžu vysvetliť rozdiely v účinnosti a bezpečnostnom profile jednotlivých inhibítorov DPP-4.

Prof. Dr. med. habil. Matthias Blüher

bluma@medizin.uni-leipzig.de

Doručené do redakcie 23. marca 2012

Prijaté do tlače po recenzii 5. apríla 2012


Zdroje

1. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368(9548): 1696–1705.

2. Nauck MA. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions, and clinical implications. Am J Med 2011; 124(Suppl 1): S3–S18.

3. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287(Suppl 2): E199–E206.

4. Lotfy M, Singh J, Kalász H et al. Medicinal Chemistry and Applications of Incretins and DPP-4 Inhibitors in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Open Med Chem J 2011; 5(Suppl 2): 82–92.

5. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003; 144(12): 5149–5158.

6. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ et al. Glucagon-like peptide-1 prevents beta cell glucolipotoxicity. Diabetologia 2004; 47(5): 806–815.

7. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology 2004; 145(6): 2653–2659.

8. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 344: e1369.

9. Bergman AJ, Cote J, Yi B et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Dia­betes Care 2007; 30(7): 1862–1864.

10. Heise T, Graefe-Mody EU, Hüttner S et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of multiple oral doses of linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in male type 2 diabetes patients. Dia­betes Obes Metab 2009; 11(8): 786–794.

11. Ahren B, Pacini G, Tura A et al. Improved meal-related insulin processing contributes to the enhancement of B-cell function by the DPP-4 inhibitor vildagliptin in patients with type 2 diabetes. Hormone Metab Res 2007; 39(11): 826–829.

12. Balas B, Baig MR, Watson C et al. The dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin suppresses endogenous glucose production and enhances islet function after single dose administration in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 12249–12255.

13. Azuma K, Rádiková Z, Mancino J et al. Measurements of islet function and glucose metabolism with the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor vildagliptin in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(2): 459–464.

14. Thomas L, Eckhardt M, Langkopf E et al. (R)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazoli n-2-ylmethyl)-3,7-dihydro-purine-2,6-dione (BI 1356), a novel xanthine-based dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, has a superior potency and longer duration of action compared with other dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. J Pharmacol Exp Ther 2008; 325(1): 175–182.

15. Scheen AJ. Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2010; 12(8): 648–658.

16. Cox ME, Rowell J, Corsino L et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: safety, tolerability, and efficacy. Drug Healthc Patient Saf 2010; 2(1): 7–19.

17. Baetta R, Corsini A. Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: similarities and differences. Drugs 2011; 71(11): 1441–1467.

18. Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q et al. Safety and efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: a prospective 24-week randomized placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13(10): 947–954.

19. Ito M, Abe M, Okada K, Sasaki H, Maruyama N, Tsuchida M, Higuchi T, Kikuchi F, Soma M. The dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor vildagliptin improves glycemic control in type 2 diabetic patients undergoing hemodialysis. Endocr J 2011; 58(11): 979–987.

20. Aroda V et al. Poster Presentation 836. Presented at: 46th Scientific Sessions of the European Association for the Study of Diabetes; September 20–24, 2010; Stockholm, Sweden.

21. Marfella R, Barbieri M, Grella R et al. Effects of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations. J Diabetes Complications 2010; 24(2): 79–83.

22. Krinsley JS. Glycemic variability and mortality in critically ill patients: the impact of diabetes. J Diabetes Sci Technol 2009; 3(6): 1292–1301.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se